Os neurônios originários da substância cinzenta periaquedutal (PAG), ao redor do aqueduto mesencefálico, ativam o núcleo magno da rafe, que, por sua vez, inibe as fibras dos tratos ascendentes espinotalâmicos.

A dor referida ocorre pela convergência de aferências nociceptivas viscerais e somáticas sobre os mesmos neurônios de segunda ordem no corno dorsal da medula espinhal, dessa forma originando uma interpretação errônea do cérebro quanto à origem do estímulo doloroso.

Pela teoria da comporta, quando os interneurônios inibitórios são ativados por colaterais excitatórios de fibras grossas Aβ (que trazem informações táteis), acabam potencializando a transmissão da informação para os neurônios de segunda ordem, abrindo a comporta e, assim, aumentando a dor.

As encefalinas liberadas pelas vias descendentes inibitórias da dor no corno dorsal da medula espinhal causam inibição pré-sináptica das fibras aferentes C e Adelta, bloqueando os canais de cálcio dos terminais pré-sinápticos e diminuindo a secreção dos neurotransmissores envolvidos na transmissão sináptica junto aos neurônios de segunda ordem.

Neurônios serotoninérgicos e noradrenérgicos das vias descendentes da dor participam do sistema não-opiáceo de supressão da dor.