O poema narra a expedição de Gomes Freire de Andrada, Governador do Rio de Janeiro, às missões jesuíticas espanholas da banda oriental do rio Uruguai.

O Uraguai segue os padrões estéticos dos poemas épicos da tradição ocidental, como a Odisseia, a Eneida e Os Lusíadas.

Basílio da Gama expressa uma visão europeia em relação aos indígenas, acentuando seu caráter bárbaro, incapaz de sentimentos nobres e humanitários.

Nas figuras de Cacambo e Sepé Tiaraju está representado o povo autóctone que defende o solo natal.

Lindoia, única figura feminina do poema, morre de amor após o desaparecimento de seu amado Cacambo.