A toxicidade pulmonar é um dos efeitos colaterais mais graves e é mais frequente no primeiro ano, podendo acontecer com qualquer dose ou em qualquer momento do tratamento.

Os principais efeitos colaterais são hepatotoxicidade e citopenias.

Pode ser utilizado com segurança em pacientes com insuficiência renal, sem necessitar de ajuste da dose.

É a medicação de escolha em paciente com artrite reumatoide com associação com Hepatite C.

Ao uso concomitante com varfarina, o metotrexato reduz o seu efeito anticoagulante.