Com a manutenção do estímulo nociceptivo, os receptores N-Metil D-Aspartato (NMDA), que normalmente estão bloqueados pelo íon magnésio, são ativados e então permitem a entrada de cálcio no neurônio pós-sináptico.

As reações que se seguem podem aparecer após alguns dias e persistir por longo período. A irreversibilidade de alguns mecanismos de sensibilização se deve à morte neuronal (apoptose) dos neurônios inibitórios do corno posterior da medula espinal, facilitando a transmissão do sinal nociceptivo.

De modo menos definitivo, os interneurônios inibidores gabaérgicos ou glicinérgicos podem ser modulados, exercendo um efeito menos evidente, podendo até desenvolver uma ação excitatória em decorrência dos níveis iônicos a que ficam expostos.

As células liberam diversas substâncias inflamatórias (prostaglandinas, ATP/ADP, serotonina, bradicinina, fator de crescimento neuronal, entre outras) que constituem a chamada “sopa inflamatória”. Essas substâncias estimulam os nociceptores das fibras C e A-delta, que transformam esse estímulo em potencial elétrico. Essa “sopa” induz a modificação de diferentes nociceptores. O influxo elétrico segue em direção ao sistema nervoso central (SNC), mas também retorna para a periferia (refluxo axônico antidrômico) liberando substância P e o peptídeo ligado ao gene da calcitonina (CGRP), que são responsáveis por induzir alterações gênicas e também a no nível do gânglio espinal, que a longo prazo modificam a resposta às fibras aferentes (nociplasticidade).

Neurotransmissores e fatores tróficos são liberados, mantendo uma resposta mais intensa e mais prolongada. Ocorre também aumento do número de receptores. Em seguida, inicia-se a expressão de novos genes que atuam tanto no nível pré como pós-sináptico. As primeiras alterações ocorrem em segundos e duram alguns minutos.